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文獻評述

創傷後應激障礙海馬結構改變的磁共振研究進展
王振、肖澤萍

Bremner等的研究[6]也發現,患有PTSD的退伍軍 人其右側海馬體積較對照組小8%,這與陳述性記憶 功能缺陷相關。不過,他們在有關童年曾受性虐待的王振,上海,上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心 肖澤萍,上海,上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心

通訊作者: 王振,上海,上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心 電話:(86) 13818766596;電郵:wangzhen@smhc.org.cn
肖澤萍,上海,上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心 電話:(86) 13916382571;電郵:xiaozeping@gmail.com

收稿日期:2010217; 修回日期:2010514


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摘要

創傷後應激障礙(PTSD)是經歷嚴重的情感創傷或有生命威脅的軀體創傷事件後發生的致殘性 疾病。海馬在記憶和應激反應中扮演重要角色,有關PTSD的神經影像學研究主要集中在海馬結 構。大部分影像學研究報告磁共振成像發現PTSD患者海馬體積較小,但也有一些研究沒有發現 PTSD患者海馬體積的變化。本文對有關PTSD海馬結構改變的磁共振成像研究進行了綜述,這 些研究涉及不同的人群(成人、兒童)、研究設計(橫斷面研究、縱向研究)和海馬體積測量 方法(海馬總體積、亞結構體積)。

關鍵詞:海馬、磁共振成像、創傷後應激障礙

創傷後應激障礙(Post-traumatic stress disorder, PTSD)是個體在經歷於嚴重的創傷性事件後出現的以 闖入性症狀、激惹性增高、麻木和持續的迴避為主要 臨床表現的精神障礙。神經心理學研究顯示PTSD患者 在注意力、工作記憶、新詞彙學習方面存在缺陷[1], 腦電研究發現PTSD患者對創傷相關資訊的處理增強, 而對中性資訊處理減弱[2]。這些結果均提示PTSD患者 與記憶相關的腦區可能存在結構和功能異常,而在記 憶過程中扮演重要角色的海馬結構可能在PTSD的發病 中具有重要作用。

海馬是大腦邊緣系統的重要組成部分,是控制學 習與記憶過程的重要腦區,在空間學習與記憶及焦慮 行為中都扮演重要角色[3,4]。海馬功能與結構異常被 認為與許多精神疾病相關,海馬也是調節應激反應並 受應激影響最大的腦結構之一,動物研究顯示慢性應 激可以導致大鼠海馬結構中神經元再生抑制、神經樹 突萎縮及神經元脫失,進而引起海馬功能與結構的改 變,並被認為與許多精神疾病的發生有關[5]。因此, 研究者對PTSD患者大腦結構的研究主要集中在海馬 區域。本文將對已發表的中英文相關文獻進行系統綜述。

創傷後應激障礙:成人患者的海馬結構變化

Bremner等[6]於1995年首次報告透過MRI掃描,發現 PTSD患者的右側海馬體積較對照組為小;過去十幾 年也有數十篇關於PTSD海馬體積的研究報告,當中 大多發現與對照組或曾經歷創傷事件的非PTSD者相 比,PTSD患者的海馬體積較小。

PTSD患者研究中,發現後者的左側海馬體積較對照組 小12%。即使在控制各種混雜因素後,這種差異依然 顯著[7],而右側海馬體積則無顯著差異。隨後,多項 比較PTSD患者與對照組海馬體積的研究也發現前者無 論雙側或單側的海馬體積皆較小[8,9],但也有研究未發 現這種海馬體積的差異[10]。PTSD往往與如物質依賴等 多種精神疾病共存,而物質依賴可能對大腦結構有一 定影響,因此許多研究者為了減少這些混雜因素的影 響,選擇以不伴有物質依賴等精神疾病狀況的PTSD患 者進行研究。雖然所採用的測量方法不盡相同,但結 果顯示在控制這些共病情況後,與對照組相比,PTSD 患者仍然表現出雙側[11]、左側[12,13],或右側[14]海馬體 積下降,幅度為5至11%。其中有研究發現海馬體積 縮小與分離症狀或病程長短呈負相關[9]

前述研究所選擇的對照組均為健康人士。由於 PTSD患者曾經歷嚴重的創傷情景,因此有研究者提 出海馬體積下降可能與他們本身的創傷經歷有關,而 非PTSD。為了明確創傷經歷、PTSD與海馬體積改變 的關係,許多研究者選擇具有同樣或相似創傷經歷的 非PTSD人士作對照組。在已發表的文獻中,部分報 告PTSD患者的海馬總體積[15-20]或單側海馬體積[21-23] 較沒有PTSD者為小或海馬灰質密度下降[24,25]、部分 未發現PTSD患者海馬體積的改變[26-31],也有研究指 出海馬體積與PTSD的闖入性症狀相關[32]。兩項薈萃 分析均顯示PTSD患者的海馬體積縮小[33,34]。許多研 究也報告PTSD患者海馬區域的N-乙醯天冬氨酸下降[9,11,12,16,22,24,27,29,35-40],間接提示PTSD導致海馬的損害。

Felmingham等[41]比較21名PTSD患者和17名曾經 歷創傷的非PTSD人士(對照組)的MRI掃描,顯示在 控制年齡、抑鬱症狀和全腦體積後,PTSD組的海馬體 積明顯較對照組小,而且右側海馬體積與PTSD病程顯 著呈負相關。根據上述結果,PTSD可導致海馬體積下 降,而長期PTSD病患對海馬體積的影響可能存累積 效應。然而,Gilbertson等[36]對12名患PTSD和23名未 患PTSD的退伍軍人,以及他們未經歷於創傷環境的雙 胞胎兄弟進行MRI掃描,結果顯示PTSD患者的海馬體 積與PTSD嚴重度(CAPS分)呈負相關。更有意義的 是,他們未經歷創傷的同胞對的海馬體積也與PTSD患 者的CAPS分顯著呈負相關;同時PTSD患者的同胞對 與未患PTSD者的同胞對相比,前者的海馬體積明顯較 後者為小。這結果顯示海馬體積小可能是PTSD的危險 因素,而並非PTSD導致海馬體積下降。該研究組後續 的資料分析仍得到相似的結果[42]。Yehuda等[43]對創傷後即患PTSD者與經過反覆創傷後才患PTSD者進行海 馬體積比較。結果顯示,前者的海馬體積較小,反映 海馬體積小可能是PTSD的易感因素。因此,有開展前 瞻性或縱向研究的必要,以深入瞭解PTSD與海馬體積 改變的因果關係。

動物研究中觀察到應激導致的海馬神經元發生與 樹突結構的變化是可逆的,有研究者對人腦海馬結構 的可逆性變化進行了研究。Vermetten等[44]的研究顯示 選擇性血清素再回收抑制劑(SSRIs)可通過促進海馬 神經元生成逆轉PTSD患者海馬體積的下降(以帕羅西 汀治療1年令海馬體積增加5%),同時也改善PTSD 患者陳述性記憶的缺陷。Bossini等[45]以舍曲林100亳 克/天治療PTSD患者6個月後,觀察海馬體積細有所 增加(左側9.9%,右側8.4%)。這些結果不但提示 人腦海馬結構的改變具有一定可逆性,也間接提示海 馬體積細小的確可能是應激所致,而非PTSD的危險因 素。需要指出的是,心理治療(如認知行為治療)也 可有效改善PTSD的臨床症狀[46],但是否同樣可引起海 馬體積的變化?目前尚缺乏相關的研究報導。

前述的研究提示,海馬體積下降和功能障礙與 PTSD密切相關。這種異常可導致許多與記憶紊亂相關 的PTSD症狀。不過,這些海馬結構改變是否PTSD特 有,或是所有遭受應激的個體或其他精神障礙患者共 有的腦結構改變,仍未能確定。因此,有關PTSD患者 與其他精神障礙患者或遭受應激個體的海馬結構比較 研究是需要的。

創傷後應激障礙:兒童患者的海馬結構變化

許多研究顯示,早年的應激或創傷經歷會影響腦結構 的發育,並引起對應激的反應改變[47]。不過,與成人 PTSD患者的研究相比,有關兒童PTSD的MRI研究相對 較少,且大多未發現海馬體積的改變。

De Bellis等[48]對44名受虐待兒童(年齡介乎7-17 歲)與性別、年齡、體重等匹配的44名未經歷創傷的 健康兒童進行海馬體積檢測,未發現兩組之間海馬體 積存在顯著差異。該研究組及後在另一組樣本(28名 4.9-16.5歲的PTSD患者、66名性別、年齡匹配的健康 對照)的研究中也未發現兩組間海馬體積的差異。隨 後的一項薈萃分析[49]也未發現兒童PTSD患者的海馬體 積下降。

然而,Tupler等[50]對61名年齡介乎4至17歲, 因受虐待引致PTSD的兒童患者進行MRI掃描(GE, 1.5T),並與性別和年齡匹配的對照組比較,發現在 控制全腦體積後,PTSD患者海馬體積顯著大於對照 組,但對海馬結構進行劃分後發現,這種體積差異是 由於PTSD患者海馬白質體積增加所致,而兩組的海馬 灰質體積並無差異。研究結果也顯示海馬總體積與創 傷的年齡和心理症狀嚴重程度呈正相關。

對於兒童青少年與成人PTSD患者海馬體積改變 的不同結果,目前尚未有明確的原因,但可能跟神經 發育有關。由於兒童的大腦仍處於發展期,因此於不 同年齡其大腦結構也可能存在一定差異。Gogtay等[51] 對31名兒童青少年進行正常海馬發育的影像學研究。 在4至10年的隨訪期內,每2年進行一次海馬的MRI掃 描,結果顯示人腦海馬各個部位的發育存在不平衡現 象:從兒童到青年的發展過程中(4-25歲),海馬總 體積未有顯著改變,但海馬前部則出現體積下降,後 部的體積卻有所增加。這種體積變化會給兒童期海馬 體積的研究增加許多混雜因素。此外,童年期的創傷 性應激可以改變神經元發育、突觸發生、樹突增長與 修剪,但這些作用在童年期或不明顯,直到發育後期才逐漸顯著;也可能早年創傷性應激只導致神經發育 的短期改變,海馬體積的變化隨著神經系統的繼續發 育而被掩蓋。

雖然對兒童青少年的研究並未一致發現PTSD患 者海馬體積的改變,但神經生化研究報導了兒童PTSD 患者或具有PTSD症狀的受虐兒童其尿皮質醇水準或唾 液皮質醇水準升高[52,53]。皮質醇升高是導致海馬神經 元受損、樹突萎縮,進而引起海馬體積改變的重要原 因;因此,若在兒童PTSD患者中檢測到皮質醇水平上 升,則間接提示海馬結構改變的可能性。

目前,有關兒童青少年PTSD患者海馬結構變化的 研究仍然非常有限,現有的結果也不足以說明PTSD對 兒童青少年和成年人大腦海馬的影響有顯著不同。而 且,有關兒童的研究報告中涉及的年齡跨度均較大, 將來的研究者有必要提高研究樣本的同質性,減少年 齡、創傷年齡、PTSD病程等混雜因素對結果的影響。

海馬亞結構的研究

海 馬 並 非 是 均 勻 單 一 的 腦 結 構 , 不 同 部 位 具 有 不 同的功能, 因此, 有學者提出PTSD可能僅影響海 馬 的 部 分 區 域 , 並 對 海 馬 局 部 的 體 積 變 化 進 行 研 究。 Vythilingam等[ 54 ] 對 14 名參戰後患PTSD的軍 人、23名參戰但未患PTSD者、22名預備役軍人,和 29名健康平民進行海馬MRI掃描(GE,1.5T),並將 海馬分為頭、體、尾3部分測量,結果顯示3組軍人的 海馬總體積均顯著小於健康平民組;只有PTSD患者的 海馬頭部分體積較健康平民組為小,提示海馬頭部可 能是受PTSD影響的區域。Bonne等[55]對22名PTSD患 者和22名性別、年齡匹配的健康人士進行海馬MRI掃 描(GE,3T),他們將海馬分為海馬下腳、前部和後 部3個亞區域。只有PTSD患者的海馬後部比健康對照 組為小。但Golier[30]和Yehuda[43]等在對屠殺倖存者和 軍人PTSD患者進行的研究中,將海馬沿縱軸平均分為 4部分,發現與健康對照組相比,任何亞區域體積並沒 有存在顯著差異。

造成前述對海馬亞結構研究結果不一致的原因之 一,是對海馬亞結構/亞區域劃分方法不清晰或不一 致。海馬不同部位具有明顯的組織學差異和特定的功 能,目前較一致的劃分方法將其分為海馬下腳、海馬 角(cornu ammonis,CA1-CA3)和齒狀回[56]。Wang 等[57]運用高場磁共振成像技術(Siemens,4T)對17 名患PTSD的退伍軍人和19名對照人士(當中15名曾 經歷戰爭的創傷環境)的海馬結構進行高解析度MRI掃 描,將海馬分為CA3/齒狀回、CA1、CA1-CA2轉換 區和海馬下腳,另外將內嗅皮層也納入分析。結果顯 示,在控制全腦容量後,PTSD患者CA3/齒狀回亞結 構的體積顯著小於對照組,而年齡因素對這種差異並 無影響;該研究進一步將其餘4名未經歷創傷事件的對 照剔除後分析,結果也無明顯改變。這提示PTSD可能 僅對人腦海馬的CA3/齒狀回區域有特異性的影響。

許多動物研究發現在應激可以引起海馬CA3和 齒狀回區域的結構重塑,對前述研究所發現的人腦海 馬特定亞結構的改變提供了支援性的證據。與應激 相關的神經結構重塑所涉及的過程主要包括神經元 發生受抑制、樹突分支減少、突觸與神經元可塑性 改變。齒狀回是成人大腦中僅有的存在神經元發生 的區域之一,通過神經元發生可以在齒狀回產生大 量小顆粒小胞[58]。記憶在PTSD的發病中具有重要作 用,而這種小顆粒小胞的產生被認為與記憶形成有關[59]。持續的應激可導致大鼠神經發生受抑制,並引起顯著的小顆粒小胞數目下降及齒狀回顆粒小胞層體積下降[60]。慢性應激也可引起齒狀回區域腦源性神經生 長因數(BDNF)表達下降[61],BDNF與幹小胞的生 長和分化有密切關係,因此其表達下降會抑制神經發 生。慢性應激可導致大鼠海馬CA3區錐體小胞樹突骨 架尤其是微管的損害,並直接導致一級樹突變短/變 粗[61];同樣地,心理社會性應激也可引起樹鼩CA3區 域錐形神經元樹突長度和分支數目的下降[63]。這些變 化被認為與PTSD糖皮質激素升高有關,CA3是受糖皮 質激素影響的海馬主要區域。此外,應激導致的神經 元突觸可塑性下降和神經元數目的減少也被認為與海 馬齒狀回和CA3區域體積的下降有關[64]。雖然這些動 物實驗均支持前述研究的發現 — PTSD可能僅對海馬 的CA3/齒狀回區域有特異性影響的推論,但應激導 致人腦海馬齒狀回與CA3區域神經元改變尚缺乏直接 證據。

過去對抑鬱症、精神分裂症、老年癡呆、分離性 身份障礙等疾病的MRI研究均有報導海馬體積下降[65-68],這些結果似乎提示海馬的結構改變可能並不具有特異性,而是多種精神疾病的共同特徵。然而,前述 Wang等[57]的研究還發現PTSD患者CA1亞結構體積與 年齡顯著相關,這與Mueller等[69]對正常老人和老年癡 呆患者的研究結果一致,這提示不同的精神疾病可能 影響不同的海馬亞結構,而PTSD可能僅與海馬CA3/ 齒狀回區域有特異性的關聯。但目前同類研究較少, 如果能夠對不同精神障礙患者的海馬亞結構進行比 較,將更有利於我們理解海馬與PTSD及其他精神障礙 的關係。

海馬結構改變的縱向研究

正如前文提及,雖然大量研究顯示PTSD患者的海馬體 積較小,但這種「小體積海馬」與PTSD的因果關係仍 不清楚。可能它在PTSD患者經歷創傷事件前已存在而 成為導致PTSD的危險因素,也可能是由於經歷創傷事 件並患上PTSD後導致海馬體積的下降。由於創傷事件 發生的不可預期性和隨訪的困難,大多PTSD影像學 研究均為橫斷面性質。因此,上述的因果關係仍未明 確,有關的縱向研究也寥寥可數。

De Bellis等[70]對9名因童年受虐導致PTSD的青 少年患者與9名年齡和性別匹配的健康兒童進行MRI 掃描(GE,1.5T),並於2至3年後(即前者處於青 春期晚期) 進行隨訪MRI掃描, 結果顯示兩組間於 基線及隨訪時的海馬體積均無顯著差異;但兩組的 左側海馬體積有隨時間下降的趨勢(p<0.06),而 PTSD組比對照組下降更為明顯,但差異未達顯著性(p<0.1)。Bonne等[71]對37名到急診室就診的創傷 事故倖存者在創傷發生1周內進行基線MRI掃描(Els- cint GYREX, 2T),並於6個月後進行隨訪MRI掃描, 結果當中10名確診PTSD,但未發現PTSD患者與非 PTSD患者的海馬體積存在顯著差異。導致陰性結果的 原因可能包括:(1)海馬的體積改變可能因長期經歷 創傷,而不是單一事故;(2)PTSD患者可能在經歷 創傷事件後短時間內即發生功能改變[72],但需要長時 間才能表現可測量的海馬體積下降,而該研究的隨訪 期僅6個月;(3)海馬體積小是慢性PTSD的易感因 素,而非急性PTSD。Carrion等[73]對經歷創傷性應激的 15名兒童進行為期12至18個月的隨訪,結果發現其海 馬體積顯著下降,且基線的血漿皮質醇水準、PTSD症 狀的嚴重程度均與右側海馬體積下降顯著相關。雖然 這項研究未設置對照組,使一些混雜因素難以控制, 然而,研究結果直接提供有關應激導致人腦海馬受損 的初步證據。

縱向研究能較為完整觀察PTSD發展過程中的重要 改變,有利明確有關的因果關係,對於理解PTSD的病 理機制和腦結構變化大有幫助。將來的研究須擴大樣 本量、控制混雜因素、進行更長時間的隨訪觀察,並 對海馬亞結構進行更為詳盡的分析。

總結

近十餘年的MRI研究顯示創傷後應激障礙患者的海馬結 構存在異常,但結果不盡一致甚至有矛盾之處,原因 除了MRI檢測技術本身的限制和不同研究之間設計的 差異,PTSD本身的異質性或是導致研究結果差異的重 要因素。未來的研究中有以下方向可值得拓展:(1) 對海馬亞結構進行長程縱向研究,分析海馬亞結構異 常與PTSD的因果關係;(2)借鑒遺傳學研究中的內 表型概念,根據PTSD患者的特定神經生理或神經生化 指標對其進行亞型劃分,以提高研究樣本的同質性;(3)納入其他精神障礙作為對照組,以明確海馬結構 異常是否PTSD的特異性改變;(4)深入研究藥物治 療和心理治療對PTSD海馬結構的影響,探討海馬測量 對臨床治療的意義。

聲明

本文為以下基金項目:國家自然科學基金(30800370) 和上海市科委「浦江人才」計劃(09PJ1408900)。

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