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East Asian Arch Psychiatry 2010;20:39-43

文獻評述

中國生物精神病學研究近期進展之選擇回顧
付燕、胡三紅、林翠華

付燕，香港特別行政區，香港中文大學精神病學系 胡三紅，廣東，中山大學附屬第三醫院精神科 林翠華，香港特別行政區，香港中文大學精神病學系

通訊作者：付燕，香港特別行政區，香港中文大學精神病學系
Tel: 9471 6152; Email: fuyan_1111@hotmail.com

收稿日期：2010年1月26日; 修回日期：2010年2月23日

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摘要

通過查閱中國期刊全文資料庫（CNKI）及美國國立醫學圖書館生物醫學文獻數據庫（PubMed） 2003-2009年發表的與精神疾病如精神分裂症、抑鬱症、雙相情感障礙、強迫症、焦慮症及阿爾 茨默氏病的相關研究文獻，從分子遺傳學、神經內分泌免疫學、電生理學和精神藥理學四方面概 述現階段中國生物精神病學科的研究進展。無論從動物模型還是臨床患者，從採用分子遺傳學、 還是神經生化學、電生理學或精神藥理方法，都從不同角度對多種精神疾病的發病機理及治療進行了廣泛研究。

關鍵詞：生物精神病學、中國、研究進展

前 言

生物精神病學作為精神病學的分支之一，主要圍繞精 神疾病的分子遺傳、神經生化、精神藥理及神經免疫 等方面探討其病因、發病機制、治療及預後。20世 紀50年代初期Bennett[1]最早提出「生物精神病學」的 概念並撰文在《美國精神病學雜誌》發表。隨後第一 個抗精神病藥物氯丙嗪、抗抑鬱藥異丙煙胼和米帕明 的出現，促進了精神分裂症多巴胺假說和抑鬱症單胺 假說的建立，從而奠定了現代生物精神病學的理論基 礎。近20年來，生物精神病學的研究汗牛充棟，其中 分子遺傳學和神經影像學技術在精神病學中的應用， 更促進了生物精神病學的發展，為揭示精神疾病的病 因及發病機制提供了科學的理論根據。本文就目前中 國在該領域的研究進展作一綜述。

分子遺傳學

精神疾病的遺傳學研究一直是生物精神病學的研究熱 點。經典遺傳學研究如家系研究、寄養子研究、雙生 子研究已證實精神分裂症、雙相情感障礙和抑鬱症等 均為遺傳異質性多基因疾病。然而，尋找多個微效疾 病易感基因並非易事。全基因組掃描和候選基因研究 仍是目前常用的遺傳學策略。全基因組掃描是採用 覆蓋整個基因組的DNA遺傳標記，以較大間距（10- 20 cM）對大樣本量的精神分裂症家系或同胞進行全 基因組掃描，通過遺傳連鎖分析將疾病相關基因定位 在某一染色體區域，在此基礎上高密度地選擇遺傳標 記（約10 kb）做精細分析，進一步縮小定位區域，最 終確定疾病易感基因。候選基因策略是直接研究與疾 病假說有關的基因，分析這些候選基因的等位基因頻 率及單倍型在患病群體和正常群體之間的差異。前者 的優勢在於包含了所有與疾病相關的已知或未知的生 物學機制，但精確定位仍十分困難。後者則能直接地闡明該基因在疾病中所起的作用及與之相關的疾病發 生機制。全基因組掃描採用連鎖分析，候選基因策略 採用關聯分析。國內目前應用最廣泛的是候選基因策 略中的關聯分析法。其中又以病例對照最為常用，家 系研究則較少。這與其操作簡便、費用低廉有關。候 選基因主要涉及多巴胺假說、5-羥色胺假說、谷氨酸 假說和神經發育假說等。如最新幾項研究分別探討了 多巴胺受體2基因[2]、斷裂基因（DISC1）[3]、前列腺 素受體3基因（PTGER3）[4]、谷氨酸-半胱氨酸連接酶 修飾亞單位基因[5]、5-羥色胺6受體基因[6]多態性與精 神分裂症的關聯、色氨酸羥化酶[7]、突觸回蛋白1及突 觸蛋白II基因[8]多態與雙相情感障礙的關聯，以及腦源 性神經營養因子（BDNF）及糖原合酶（GSK3B）[9]基 因多態與抑鬱症的關聯。其中尤為突出的是上海交通 大學Bio-X中心研究組系統地研究了中國漢族精神分 裂症的多個遺傳易感基因如FXYD6 [10]、早期生長反應 基因[11]、視黃酸代謝酶基因[12]、細胞色素酶P450基 因[13]等，在精神疾病的基因組學和精神藥物基因組學 方面取得了重要進展。除了探尋與疾病本身的關聯作 用，研究遺傳標記與某些定量疾病表型如精神分裂症 陽性及陰性癥狀評分[14]、攻擊行為[15]、腦室擴大[16]及 微小軀體異常[17]等的關係也越來越受到重視。縱觀這 些病例對照關聯研究，也不乏陽性結果，但樣本例數相 差較大（病例組約200-700多例），入組標準不一，基 因分型方法不同，這可能也是關聯研究難以彼此重複 或驗證的原因。有關候選基因多態性在精神分裂症家 系中的傳遞不平衡檢驗僅有十多篇報道，其中最新研 究發現DNA甲基轉移酶基因[18]和DAOA基因[19]在精神分 裂症核心家系中存在傳遞不平衡，而未見KCNN3 [20]和 隱花色素-1[21]基因多態存在傳遞不平衡現象。另一方 面，精神分裂症的全基因組掃描連鎖研究主要集中在 第1、6、13及22號染色體，其中以唐氏等[22]對湖南 一個漢族精神分裂症多發家系進行與1q21-22、1q32- 44、5q21-33、6p24-22、8p22-21、10p15-11、1q23-24、11p15、12q23-24、13q32-34、22q11-12、9q34、16p13、12q13、17q25和19q13等染色體區域64個微衛星位元點的連鎖分析最為全面。結果顯 示在11q23.2-24.2區域獲得3個連續高的多點非參數分 析LOD值，並對11號染色體上的6個微衛星標記進行單 體型分析，顯示D11s902和D11s898之間存在重組， 提示可能的疾病基因在D11s902遠端。

此外，隨著人類基因組計劃的完成及微陣列技術 的迅猛發展，一種新的研究方法 — 全基因組關聯研究 已成為國際上新的研究熱點。國外已有多篇關於精神 分裂症[23,24]、雙相情感障礙[25,26]、抑鬱症[27,28]、阿爾茨 默氏病[29-31]等精神疾病的全基因組關聯研究結果，但 國內目前尚沒有相關報道。僅有3篇報道分別運用基因 芯片技術探尋精神分裂症患者外週血白細胞基因表達 差異[32]、抑鬱症大鼠腦組織基因表達變化[33]及篩選抗 抑鬱劑地昔帕明相關基因[34]。所採用芯片包含的基因 數分別為8464、5184和2048，樣本例數為6至8例， 未篩選顯著差異表達的基因進行實時螢光定量聚合酶 鏈鎖反應檢測加以驗證。由此可見，我國精神疾病分 子遺傳研究雖然取得一定成果，但較國際水準仍存在 一定的差距。

神經內分泌免疫學

自1977年Basedovsky和Sorkin[35]最先提出神經內分泌免 疫網路以來，大量研究證實精神疾病的發生與神經內 分泌免疫系統調節紊亂有關。作為神經系統、內分泌 系統和免疫系統三大系統之間資訊交流的重要物質， 細胞因子是國內和國際精神疾病免疫研究的重點。如 多篇研究報導首發精神分裂症和抑鬱症患者血清細胞 因子如白細胞介素（IL)-2、IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞 死因子-a水平較健康對照有顯著性差異[36-38]，提示精 神疾病的發生與細胞因子介導的免疫激活有關。宋氏 等[39]研究結果顯示無論是基因轉錄或蛋白表達層面， 精神分裂症均存在細胞因子水平異常。最新幾項研究 報導首發精神分裂症患者在接受氯氮平治療6至8周 後，細胞因子水平如IL-2、IL-6、IL-13及sIL-6R較治療 前有顯著變化[40-42]。是昇高或降低，仍未有一致的結 果。李氏等[40]報導經氯氮平治療6週後，IL-6、IL-13水 平較治療前顯著昇高，然而郭氏等[43]報道經氯氮平治 療後4、8週及6個月的IL-6水平明顯降低，並且8週末 IL-6變化率與一般病理分減分率和總分減分率呈正相 關。姚氏等[44]報導選擇性血清素回收抑制劑（SSRIs） 抗抑鬱藥可明顯降低抑鬱症患者血漿IL-2和IL-6水平， 並與5-羥吲哚乙酸昇高呈負相關。儘管類似報導很 多，多數研究的病例組樣本量為25至30例，健康對 照組為18至30例，觀察時間為4至8周，主要採用酶 聯免疫或放射免疫法檢測細胞因子水平。僅少數研究 進一步探討精神疾病免疫失衡的機制，如邱氏等[45]發 現糖皮質激素受體可能通過直接作用叉頭樣轉錄因數 P3（Foxp3）或間接通過IL-10、轉化生長因子-b影響 Foxp3及T調節細胞功能，繼而出現Foxp3 mRNA表達下 降，CD4+ CD25+ T調節細胞數目減少、功能缺失，從 而導致免疫失衡。

神經肽是另一類備受關注的神經激素、神經遞質 和神經調質。廣泛參與機體多種生理功能如痛覺、睡 眠、情緒、學習和記憶乃至神經系統分化和發育。目 前發現與精神疾病有關的神經肽有P物質、神經肽Y、 阿片肽、血管升壓素、膽囊收縮素、神經降壓素、內 皮素等。國內研究較多的是抑鬱症患者血漿[46,47]或動 物模型[48,49]血漿、結腸組織及腦垂體中神經肽Y及P物 質的表達水平，結果不甚一致，這與檢測方法敏感性 不同、採用不同的動物模型等因素有關。但對腦脊液 採樣研究較少，僅侯氏等[50]採用酶聯免疫吸附法測定 40例重性抑鬱症患者、 40例對照組腦脊液中P物質（SP）、神經肽Y、去甲腎上腺素、5-羥色胺及5-羥 吲哚乙酸含量。結果顯示患者組SP及NE含量均較對照 組顯著昇高，復發性抑鬱患者的NPY表達較首發性明 顯高，提示重性抑鬱症患者存在多種神經肽系統功能 失調。同時，有少量研究報導神經肽水平變化可能有 助於判斷藥物療效。楊氏等[51]對32例抑鬱症患者應用 帕羅西汀治療6周後，血漿SP水平明顯下降，其變化 與HAM-D總分值的減分率呈顯著正相關。陳氏等[52]報 導經氟西汀治療8周後，抑鬱症患者血漿SP含量明顯 降低，NPY明顯昇高，HAM-D及HAM-A評分均降低， 提示神經肽可能是抗抑鬱藥物治療的機制之一。

下丘腦垂體腎上腺軸功能亢進是抑鬱症神經內分 泌發病機制中被公認的機制之一。國內研究中值得關 注的是某些中藥成分對抑鬱症動物模型下丘腦垂體腎 上腺軸功能及單胺類神經遞質的影響。胡氏等[53]採用 慢性輕度不可預見性應激結合孤養大鼠抑鬱症模型， 發現胡椒堿具有良好抗抑鬱作用，並可對抗慢性應激 所引起的促腎上腺皮質激素釋放激素及促腎上腺皮質 激素昇高。張氏等[54]報導貫鬱膠囊能糾正嗅球損毀抑 鬱症模型大鼠的行為改變，而1.2、0.6和0.3 g/kg的劑 量能使血漿的促腎上腺皮質激素和皮質醇含量明顯低 於模型組。張氏[55]參照Koizumi法改良，建立腦卒中後 抑鬱症大鼠模型；電鏡觀察發現舒肝健腦調鬱片能明 顯減輕慢性應激對海馬神經元的損傷，並且高劑量舒 肝健腦調鬱片和氟西汀均可降低模型大鼠下丘腦促腎 上腺皮質激素釋放激素mRNA表達，這可能是其抗抑鬱 機制之一。通過對中藥作用機制的深入研究，植物性 天然藥物在精神疾病治療中的比重也會逐漸加大。

電生理學

自 1929 年Berger首先應用常規腦電圖以來， 腦電 生理學在精神醫學中已逐漸得到廣泛推廣和應用。 其中常規腦電圖是目前最普遍、最實用的神經電生 理技術，國內普及率已達95%。睡眠腦電圖也逐漸 成為研究精神疾病的重要研究手段。多篇研究分別 觀察了精神分裂症、抑鬱症、強迫症、阿爾茨默氏 病等睡眠腦電圖的變化特徵[56-60]，其中歐氏等[61]的 比較分析顯示抑鬱症組在快速眼動睡眠的活動量、 強度、睡眠時間、睡眠週期等均低於強迫症組和焦 慮組，而後兩者間差異無統計學意義。除自發腦電 外，誘發腦電如視覺誘發電位、聽覺誘發電位、事 件相關電位包括關聯性負變、 P300、 N400電位及 失 匹 配 性 負 波 已 成 為 腦 電 生 理 學 研 究 的 熱 點 。 作 為事件相關電位最重要的內源性成分， P 300 是國 際和國內研究最為深入的神經電生理指標。其中較 為一致的發現是精神分裂症、抑鬱症、老年性癡呆 等患者的P 300 波幅降低， 潛伏期延長[ 62 - 64 ]， 經藥 物治療後，抑鬱症組P300波幅顯著昇高，潛伏期縮 短[65]，而精神分裂症組無顯著性差異[66]。另一方面， 有關P 300 到底是狀態性標記還是遺傳標記， 至今 尚無一致的看法。 石氏等[ 67 ] 發現神經調節素 1 基因 Arg38Gln多態與P300潛伏期有關聯，而王氏等[68]報 導首發精神分裂症患者父母組P 300 波幅及潛伏期與正常對照組無顯著差異， 提示P 300 變化不存在 家族聚集性， 且 P 300 電位變化與COMT基因多態無關聯。 因此未能證實P 300 的這些變化是精神分 裂症的遺傳標記。當前腦誘發電位研究的另一個特 點是將腦電生理學與其他研究方法如臨床量表、心 理測驗、功能影像檢查等相結合，綜合考察疾病特 性。國內與臨床量表結合研究較多，如李氏等[69]採 用 修改版外顯攻擊行為量表（ MOAS）、 衝動量表（BIS-11） 和 敵 意 量 表 （ BDHI） 的 研 究 發 現 有 攻 擊 行 為 的 男 性 患 者 比 非 攻 擊 對 照 組 事 件 相 關 電 位 P 300 潛伏期延長， 振幅降低。 劉氏等[ 62 ] 發現與陽 性精神分裂症患者組比較，陰性組的聽覺誘發電位 潛伏期延遲，視覺誘發電位、聽覺誘發電位和體感 誘發電位波幅顯著降低；同時，認知障礙因子僅與 Fz、T3處P300波幅呈負相關，提示額及顳區P300波 幅降低反映精神分裂症患者一定程度的認知損害。 也有少量研究與心理測驗、功能影像學結合如彭氏 等[ 70 ] 應用P 300 電位與新推廣的精神分裂症認知功 能成套測驗中文版（MCCB）相結合，發現P300的 Fz、 Cz、 Pz點潛伏期、 波幅分別與MCCB反映額 葉、頂葉及枕葉相關測驗結果相一致，從神經生理 學和神經心理學兩方面評定大腦認知功能。

精神藥理學

在多種精神疾病的治療方法中，藥物治療仍是主要的 治療手段。而精神藥理學的研究為指導新藥合成，推 動精神病病理生化的理論研究提供了科學基礎。目 前，精神藥理學研究主要集中在藥物代謝動力學和藥 效學兩方面。有多篇研究就精神活性藥物如喹硫平、 奧氮平、文拉法辛、帕羅西汀等的藥代動力學[71-74]進 行了報道，而高效液相色譜法是目前常用的檢測方 法。也有研究試圖探索藥物代謝與代謝酶活性的關 聯[75]，血藥濃度與臨牀療效及副作用的關係[76]等，這 些研究結果對監測精神藥物安全性及療效提供個體化 治療方案都有一定的參考意義。精神藥物遺傳學的發 展更從分子遺傳的角度分析了精神活性藥物療效及副 作用的個體差異，如多篇研究報道了CYP450基因[77,78]、 BDNF基因[79]、5-羥色胺受體7[80]及多巴胺D2受體[81]基 因多態與藥物療效的關聯，也有關於候選基因與藥物 副反應如遲發性運動障礙[82-84]和體重增加[85-87]的相關 報導。雖然仍存在很多混雜因素如藥物療效的界定， 過往抗精神病藥物的使用等均可能影響結果的準確性 和重復性，這些藥物遺傳學研究仍促進了基因導向性 個體化用藥成為事實。同時，尋找多個遺傳標記及多 個基因之間的相互作用，採用核心家系、同胞對等研 究，並從緩解率或長時期預防復發來評價療效等都是 精神藥物遺傳學未來的發展趨勢。

結 論

綜上所述，本文就我國生物精神病學的分子遺傳學、 神經內分泌免疫學、神經電生理學及精神藥理學四方 面研究進展作了回顧。從這些文獻中，無論是動物模 型還是臨床患者，無論是採用分子遺傳學、神經生化 學、電生理學和藥理學方法，都從不同角度對多種精 神疾病的發病機理進行了廣泛研究。雖然這些結果目 前尚不能突破性地揭示精神疾病的生物學本質，但也 為將來系統全面地認識疾病病理機製作出了貢獻。

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